Infekcie herpetickým vírusom (Herpes simplex – Plazivec jednoduchý)

print

Herpetické vírusy patria nesporne k najrozšírenejším v ľudskej populácii. Sú zodpovedné za široké spektrum ochorení od klinicky nezávažného labiálneho herpesu až po fatálne ochorenie typu herpetickej encefalitídy. Súčasnosť so sebou prináša celosvetovo stúpajúci počet herpetických ochorení, narastá i závažnosť ich klinického priebehu, zvlášť u pacientov s poruchou imunity. Závažnosť tohto problému vzrastá s pokrokom v rôznych odboroch medicíny, s rozširovaním transplantológie a cytostatickej terapie onkologických ochorení, ktoré vedú k nárastu počtu osôb s imunologickou nedostatočnosťou. Poruchy imunoregulácie sú bežným následkom aj dnešného uponáhľaného životného štýlu.

K prvému kontaktu s vírusom herpes simplex väčšinou dochádza v detskom veku medzi prvým až piatym rokom života bez klinických príznakov ochorenia. Vírus herpes simplex sa po prvotnej infekcii usídli celoživotne v regionálnych nervových gangliách v oblasti hlavy alebo genitálu.
U väčšiny ľudí zostáva takto v pokoji bez akýchkoľvek klinických príznakov. Za určitých okolností však môže dôjsť k zníženiu odolnosti organizmu a potom i ku klinickej reaktivácii infekcie.
Početnosť opakovanej infekcie vírusom herpes simplex je veľmi rôzna, kolíše od jednej epizódy za 5 – 10 rokov k výsevu i niekoľkokrát v priebehu jedného mesiaca.

Etiológia

Pôvodcom ochorenia je Herpesvirus hominis typu I a II (HSV). Ide o DNA vírus a spolu s vírusom varicella-zoster, vírusom Epsteina-Barrovej a cytomegalovírusom patrí do skupiny vírusov čeľade Herpesviridae. Meria v priemere 90 – 150 nm. HSV-1 sa vyskytuje prevažne na tvári (herpes simplex labialis), HSV-2 zodpovedá prevažne za prejavy v oblasti genitálu (herpes simplex genitalis).

Epidemiológia

Herpetické vírusy patria k najčastejším patogénom v ľudskej populácii. Epidemiologické údaje z rôznych krajín vykazujú určité regionálne rozdiely, ale vo všeobecnosti potvrdzujú fakt o celosvetovej pandémii herpetických infekcií.
Herpes simplex vírus (HSV) postihuje viac ako tretinu svetovej populácie a je zodpovedný za širokú škálu klinických manifestácií. Herpesvírusy sú citlivé na podmienky vonkajšieho prostredia, čo do istej miery limituje ich prenos. Uskutočňuje sa infikovanými telesnými tekutinami (krv, sliny, vaginálny sekrét, ejakulát, slzy, tekutina kožných lézií). Vo väčšine prípadov je potrebný úzky telesný kontakt medzi infikovanou a vnímavou osobou.
Vylučovanie vírusu počas asymptomatickej infekcie je nižšie v porovnaní so symptomatickou infekciou, čoho dôsledkom je vyššie riziko prenosu od symptomatických jedincov a zároveň z epidemiologického hľadiska významné riziko prenosu i od asymptomatických pacientov. Pre herpetické infekcie je charakteristická aj možnosť vertikálneho prenosu infekcie z matky na dieťa.
HSV-1 sa prenáša najčastejšie orálnou cestou pri priamom kontakte s infikovanými orálnymi sekrétmi. HSV-2 sa prenáša najčastejšie sexuálnou cestou pri priamom kontakte s infikovanými genitálnymi sekrétmi. Prenos HSV-2 orálnou cestou je pomerne zriedkavý vzhľadom na fakt, že u väčšiny populácie je už prítomný HSV-1 v trigeminálnych nervových gangliách, ktorý navodí lokálnu imunitnú reakciu, a tým zníži schopnosť HSV-2 kolonizovať túto anatomickú oblasť. Rovnako aj superinfekcia typom 2 v teréne predchádzajúcej HSV-1 etiológie genitálneho herpesu je zriedkavá.

Klinický obraz

Klinická manifestácia ochorenia vyvolaného HSV závisí od iniciálneho miesta vstupu vírusu do organizmu, veku, imunologického stavu organizmu a antigénneho typu vírusu.

Herpetický ekzém
Ide o nie príliš časté, avšak závažné ochorenie. Môže ísť o primoinfekciu aj sekundárnu infekciu u atopikov (atopici majú zníženú antivírusovú imunitu). K tomu prispieva viacero faktorov, predovšetkým prevaha Th2 lymfocytov, ktoré brzdia Th1 (protivírusovú) imunitu, znížená produkcia antimikrobiálnych bielkovín, častá aplikácia lokálnych kortikosteroidov a, samozrejme, narušená epidermálna bariéra kože.
Po inkubačnom čase 2 – 7 dní dochádza najmä na tvári k tvorbe diseminovane usporiadaných izolovaných vezikúl na erytematóznej spodine, ktoré sa môžu postupne šíriť na krk a trup. Pľuzgiere majú veľkosť šošovice s charakteristickým vkleslým centrom a sú vyplnené mliečne zakaleným obsahom. Po prasknutí vznikajú mokvavé erózie, na ktorých okraji sa tvoria nové vezikuly. K výsevu dochádza spravidla 7 – 9 dní. Ochorenie je sprevádzané ťažkým klinickým stavom s hyperpyrexiou a bolestivou lymfadenitídou.

Herpes facialis
Inkubačná doba je 2 – 5 dní. Po iniciálnom svrbení, pálení alebo bolesti sa na tvári v mieste drobných poranení tvoria herpetiformne usporiadané drobné vezikuly na erytematóznej spodine, ktoré postupne zasychajú alebo praskajú a menia sa na erózie. Tie sa potom kryjú krustami. Ložiská sa hoja bez jaziev. V niektorých prípadoch môže byť prítomný opuch regionálnych lymfatických uzlín. Dĺžka trvania ochorenia bez liečby je do 14 dní.

Herpes labialis
Prítomný u 20 – 40% populácie ako výsledok reaktivácie latentnej infekcie v trigeminálnych, faciálnych alebo autonómnych gangliách. K stimulom reaktivácie patrí UV žiarenie, zvýšená telesná teplota, hormonálne zmeny, emocionálny stres, imunosupresia, chemoterapia, lokálna trauma, manipulácia v blízkosti nervových ganglií atď.
V prodromálnom štádiu je často prítomná bolesť, pálenie, parestézie alebo svrbenie v postihnutej oblasti, k alterácii celkového stavu dochádza zriedka. Častejšie je postihnutá horná pera, pričom mnohí pacienti majú lézie stereotypne lokalizované vždy na tom istom mieste pri každej rekurencii. Okrem pier môžu byť herpetické eflorescencie lokalizované aj v nose, na brade a na líci.

Herpetická gingivostomatitída
Ochorenie začína po 2 až 12 dňoch od vystavenia sa infekcii horúčkou, nechutenstvom, bolesťami v krku, začervenaním a opuchom sliznice hltana. V ústnej dutine, na jazyku a na perách sa tvoria veľmi bolestivé pľuzgieriky, ktoré prechádzajú v belavé erózie (afty).
U väčšiny detí dochádza i k zápalu ďasien, ktoré môžu potom krvácať. Môžu sa objaviť aj anguli infectiosi (zapálené ústne kútiky). Typická je zvýšená tvorba slín, ktoré potom vytekajú kútikom úst.
Pľuzgieriky sa môžu šíriť aj na kožu okolo úst. Pri vkladaní prstov do úst, sa môžu pľuzgiere objaviť aj na nich. Niekedy môžu byť zväčšené a bolestivé lymfatické uzliny na krku. Pľuzgieriky naplnené tekutinou sa zväčšujú, až po niekoľkých dňoch prasknú. Začnú vysychať a utvorí sa na nich chrasta, ktorá potom odpadne. Stav odoznieva zvyčajne v priebehu 10 až 14 dní bez následkov.

Herpetická meningoencefalitída
Rozvoj ochorenia je veľmi rýchly. K plnému prejavu dochádza behom niekoľkých hodín až dní. Spočiatku sa herpetická meningoencefalitída nápadne podobá chrípke. Pacient trpí horúčkami, únavou, bolesťami hlavy, nauzeou a zvracaním. Následne sa rozvíja tzv. encefalopatia, ktorá je charakteristická poruchami správania, letargiou, zmätenosťou a výpadkami pamäte.
Postihnutý trpí fotofóbiou (zvýšenou citlivosťou na svetlo). Neskôr dochádza k vzniku brnenia a ochrnutia končatín. Typickým príznakom sú kŕče, ktoré môžu pretrvávať až týždeň. U novorodencov sa herpetická meningoencefalitída prejaví vysoko ladeným plačom, icterom, problémami s dýchaním a zlou funkciou pečene. U neliečených pacientov sa rozvíjajú ťažké poruchy vedomia, ktoré končia smrťou.

Očná infekcia zapríčinená herpetickým vírusom
Postihnutie oka, predovšetkým rohovky, predstavuje obávanú variantu herpes simplex. Následkom môžu byť jazvy na rohovke a zákal rohovky, čo môže viesť k poruchám videnia až k oslepnutiu.
Väčšina primárných i recidivujúcích očných HSV infekcií sa prejavuje ako herpetická keratokonjuktivitída. Klinicky sa manifestuje jednostranným či obojstranným zápalom očnej spojovky, fotofóbiou, preaurikulárnou lymfadenopatiou a výsevom pľuzgierov na viečkach a okolitej koži.

Diseminovaná herpetická infekcia
Najťažšou formou HSV ochorenia je generalizovaná infekcia HSV u imunodeficitného hostiteľa. Prejavuje sa postihnutím vnútorných orgánov (žalúdka, pečene, obličiek) a tiež CNS. Klinicky sa manifestuje celkovo rozšírenými erupciami, pľuzgierikmi a vezikulami, horúčkou a regionálne lymfadenopatiou. Zväčša dochádza u pacientov k vyliečeniu, no ochorenie môže mať aj fatálny priebeh.

Diagnostika

Infekciu vyvolanú HSV-1 a HSV-2 môžeme diagnostikovať predovšetkým z klinického obrazu. Ak sa infekcia nachádza v atypickej lokalizácii, je potrebné odlíšiť ju od infekcie vyvolanej varicella-zoster vírusom (VZV). Pri pásovom opare je hlavným klinickým symptómom neuralgická bolesť (zoster associated pain – ZAP). Táto väčšinou predchádza výsevu eflorescencií a pri infekcii HSV-1 a HSV-2 je neprítomná alebo málo vyjadrená.
Laboratórnu diagnostiku používame predovšetkým u sporných a rekurujúcich infekcií, pričom používame techniky na priamy a nepriamy dôkaz vírusu. Najdostupnejšou je sérologická diagnostika, ktorá je založená na detekcii špecifických protilátok. Pri komplement–fixačnej reakcii nerozlišujeme typovo špecifické protilátky a výsledok hodnotíme podľa vzostupu titra protilátok v párových vzorkách. Pri použití ELISA, RIA, nepriamej imunoflorescencie je možné detekovať rôzne triedy imunogloblínov a stanoviť priebeh latentnej aj aktivovanej infekcie. Tieto metódy sú zaťažené možnosťou skríženej reakcie s ostatnými herpetickými vírusmi.
K novším typovo špecifickým metódam vyznačujúcim sa vysokou senzitivitou patrí Western blot a detekcia HSV-2 špecifického glykoproteínu G. Umožňujú rozlíšiť infekciu typmi HSV-1 alebo HSV-2 a zároveň odlíšenie prvej symptomatickej rekurentnej epizódy od pravej primárnej epizódy.
K priamemu dôkazu infekcie môžeme použiť izoláciu vírusu na tkanivových kultúrach, detekciu antigénu HSV imunochemickými a histochemickými metódami a priamy dôkaz HSV DNA metódou polymerázovej reťazovej reakcie. Táto je schopná vzhľadom na vysokú senzitivitu detekovať aj vírus v neaktívnej forme. Jej využitie je predovšetkým v skorej diagnostike vírusovej encefalitídy.

Terapia

Liečivá s indikáciou INFEKCIE HERPETICKÝM VÍRUSOM (HERPES SIMPLEX – PLAZIVEC JEDNODUCHÝ) – aktualizácia k 1. 3. 2015

ATC

účinná látka

Iné prípravky pre lokálne perorálne použitie

A01AD

cholini salicylas

Antivirotiká (virostatiká)

D06BB02

tromantadinum hydrochloridum

D06BB03

aciclovirum

D06BB06

penciclovirum

D06BB11

docosanolum

Nukleozidy a nukleotidy

J05AB01

aciclovirum

J05AB09

famciclovirum

J05AB11

valaciklovirum

Ine antivirotiká

J05AX05

methisoprinolum

Iné imunostimulačné látky

L03AX93

transferendi factor suillus

Virostariká lokálnymi účinkami

S01AD03

aciclovirum

Zoznam registrovaných liekov je dostupný na stiahnutie tu.

Aciclovirum je syntetický analóg purínového nukleozidu s inhibičným účinkom in vitro proti ľudským herpetickým vírusom, vrátane vírusu Herpes simplex (HSV) typu 1 a 2. Pri vstupe do infikovanej bunky je aciklovir postupne fosforylovaný až na aciklovirtrifosfát, ktorý je vlastnou účinnou látkou. Prvý krok tohto procesu je katalyzovaný vírus špecifickou thymidinkinázou.
Aciklovirtrifosfát pôsobí ako inhibítor a falošný substrát pre vírus špecifickú DNA polymerázu, a tým bráni syntéze vírusovej DNA, pričom nie sú ovplyvnené normálne bunkové procesy. Dochádza teda k selektívnej inhibícii vírusového enzýmu.
@LIT ŠÚKL: 55479C HERPESIN KREM 5% 2G; Reg 46/0594/97-S; Rev 201309

Docosanolum je účinný pri skorých štádiách (prodróm alebo fáza erytému) infekcie labiálnym herpesom simplex (opary) u imunokompetentných dospelých a dospievajúcich pacientov (starších ako 12 rokov).
Presný mechanizmus antivírusovej aktivity dokozanolu nie je známy. In vitro štúdie naznačujú, že dokozanol ovplyvňuje fúziu medzi vírusom a plazmatickou membránou, ktorá inhibuje intracelulárnu absorpciu a replikáciu vírusu. In vitro štúdie ukázali, že dokozanolom liečené bunky sú odolné voči infekcii vyvolanej lipidmi obalenými vírusmi, ako je HSV-1. Dokozanol nemá účinok proti neobaleným vírusom.
@LIT ŠÚKL: 38574C ERAZABAN 10% 5G; Reg 42/0072/07-S; Rev 201201

Famciclovirum je indikovaný na:
- liečbu prvej epizódy a recidivujúcich epizód herpes genitalis (genitálneho herpesu) u dospelých s normálnym imunitným systémom,
- liečbu recidivujúcich epizód herpes genitalis u dospelých s oslabeným imunitným systémom,
- supresiu (potlačenie) recidivujúceho herpes genitalis u dospelých s normálnym a oslabeným imunitným systémom.

@LIT ŠÚKL: 44365C FAMCICLOVIR-TEVA 250 MG; Reg 42/0285..0286/07-S; Rev 201011
Famciklovir je perorálny prekurzor („prodrug“) pencikloviru. Famciklovir sa in vivo rýchlo premieňa na penciklovir, ktorý je in vitro účinný proti vírusom Herpes simplex (HSV typu 1 a 2), vírusu Varicella zoster, EpsteinBarrovej vírusu a cytomegalovírusu.
Mechanizmus účinku – inhibícia vírusovej DNA-polymerázy – vírusovo špecifická tymidínkináza fosforyluje liečivo na trifosfát pôsobiaci ako falošný substrát vírusovej DNA polymerázy, ktorý inhibuje syntézu vírusovej DNA.

Cholini salicylas sa po lokálnej aplikácii rýchlo resorbuje, čím sa dosiahne vo veľmi krátkom čase dobrý analgetický a antiflogistický účinok. Analgetický účinok nastupuje do 2 – 3 minút a trvá 2 – 3 hodiny. In vitro sa dokázala jeho bakteriostatická aktivita voči širokej škále mikroorganizmov. Cholíniumsalicylát pôsobí predovšetkým bakteriostaticky a fungistaticky na mikroorganizmy ústnej mikroflóry.
@LIT ŠÚKL: 09399C MUNDISAL 8G; Reg 95/0663/95-S; Rev 201105
Mechanizmus účinku – inhibícia cyklooxygenázy, ktorá znižuje syntézu a uvoľňovanie prostaglandínov, inhibuje tiež syntézu tromboxánu a prostacyklínu (cholín tvorbou soli s kyselinou salicylovou znižuje dráždivosť žalúdočnej sliznice).

Methisoprinolum s možným využitím pri infekciách vyvolaných herpetickými vírusmi: vírusom herpes simplex typu 1 a 2, varicella zoster vírusom (VZV), cytomegalovírusom (CMV) alebo Epstein-Barrovej vírusom (EBV).
@LIT ŠÚKL: 85044C ISOPRINOSINE 1X150ML; Reg 42/0868/09-S; Rev
Mechanizmus účinku – stimulácia rôznych imunitných funkcií in vivo a in vitro, prípadne stimulácia IL-1 a / alebo IL-2 produkcie, čo vedie k T-bunkovej proliferácii a zvýšeniu aktivity NK buniek.

Penciclovirum významne skracuje dobu hojenia, redukuje bolesť vyvolanú herpetickou léziou a významne skracuje dobu, počas ktorej je vírus vylučovaný.
@LIT ŠÚKL: 55748C VECTAVIR 1% 5G CREAM; Reg 46/0074/98-S; Rev 201408
Mechanizmus účinku – inhibícia vírusovej DNA-polymerázy – vírusovo špecifická tymidínkináza fosforyluje liečivo na trifosfát pôsobiaci ako falošný substrát vírusovej DNA polymerázy, ktorý inhibuje syntézu vírusovej DNA.

Valacicloviri hydrochloridum je indikovaný na liečbu a supresiu infekcií kože a slizníc vyvolaných HSV, vrátane liečby primárneho genitálneho herpesu u imunokompetentných dospelých a dospievajúcich a u dospelých s oslabeným imunitným systémom liečbu recidivujúceho genitálneho herpesu u imunokompetentných dospelých a dospievajúcich a u dospelých s oslabeným imunitným systémom supresiu recidivujúceho genitálneho herpesu u imunokompetentných dospelých a dospievajúcich a u dospelých s oslabeným imunitným systémom na liečbu a supresiu recidivujúcich očných infekcií vyvolaných HSV.
@LIT ŠÚKL: 57459C VALACICLOVIR ACTAVIS 10; Reg 42/0624..0626/08-S; Rev 201411
Mechanizmus účinku – inhibícia vírusovej DNA-polymerázy – vírusovo špecifická tymidínkináza fosforyluje liečivo na trifosfát pôsobiaci ako falošný substrát vírusovej DNA polymerázy, ktorý inhibuje syntézu vírusovej DNA.

Transferendi factor suillus s využitím pri recidivujúcich herpetických ochoreniach (herpes simplex, herpes genitalis).
@LIT ŠÚKL: 87299C IMUNOR 4X10MG; Reg 59/0041/02-S; Rev 200810
Mechanizmus účinku – aktivácia bielych krviniek zodpovedných za fagocytárnu obranu, ↑ tvorby intracelulárnych signálnych mediátorov (interferón a interleukíny), ↑ aktivácie lymfocytov, podpora imunitného systému – presný mechanizmus účinku nie je známy.

Tromantadinum hydrochloridum sa používa na liečbu počiatočného štádia herpes simplex na koži a slizniciach (napr. pri pálení, pichaní, svrbení, pocitu napätia a bolesti, opuch pred vznikom pľuzgierikov) a na liečbu herpes zoster. Špecificky inhibuje aktivitu vírusu herpes simplex typu 1 a 2. V časnej fáze jeho replikácie bráni prenikaniu vírusu do bunky.
@LIT ŠÚKL: 34136C VIRU-MERZ 1% 2G; Reg 46/0494/97-S; Rev
Mechanizmus účinku – tromantadín sa vyznačuje dvojfázovým účinkom, v ranej fáze blokuje vstup vírusu do buniek, kompletizáciu vírusových častíc a obmedzuje infikovanie buniek vírusom; v neskorej fáze zabraňuje uvoľňovaniu vírusov z postihnutých buniek a rozsevu oparov do ďalších oblastí.

Aciclovirum oph s indikáciou keratitída spôsobená Herpes simplex vírusmi.
@LIT ŠÚKL: 93990C VIROLEX 3% 4.5 G OPH; Reg 42/0058/88-S; Rev 201209

Literatúra
JARČUŠKA P., ADAMKOVIČOVÁ E., 2004. Infekcie vyvolané herpesvírusom 1 a herpesvírusom 2. In: Via Practica. roč. 1, č. 2, s. 100-103. ISSN 1339-424X.
KOZUB P., ŠIMALJAKOVÁ M., 2008. Herpes simplex – aktuálne pohľady na liečbu. In: Via Practica. roč. 5, č. 9, s. 365-369 ISSN 1339-424X.
Národné centrum zdravotníckych informácií: Medzinárodná klasifikácia chorôb [online]. Dostupné na: http://www.nczisk.sk/Standardy-v-zdravotnictve/Pages/Medzinarodna-klasifikacia-chorob-MKCH-10.aspx
BARTOŠOVÁ, D. a kol. Vybrané kapitoly z dětské infektologie. 1.vyd. Brno: Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví, 1996. s. 5-36 ISBN 80-7013-216-7.
Váš poradca pre ľudské zdravie: Herpetická gingivostomatitída [online]. Dostupné na: http://sk.medixa.org/choroby/herpeticka-gingivostomatitida
Vše o zdraví, nemocech, studiu medicíny a medicínském humoru: Herpetická meningoencefalitída [online]. Dostupné na: http://cs.medlicker.com/235-herpeticka-meningoencefalitida-priciny-priznaky-diagnostika-a-lecba
ŠÍBLOVA, J., 2008. Herpetické infekcie a profesionálne nákazy: bakalárska práca. Brno: Masarykova univerzita.
Herpes Simplex Virus (HSV) Infections [online]. Dostupné na: http://www.merckmanuals.com/professional/infectious_diseases/herpesviruses/herpes_simplex_virus_hsv_infections.html

Článok bol publikovaný v Lekárnických listoch, roč. XVII, č. 4/2015, st. 24-27.

Autori:
PharmDr. František Tamer
Katedra lekárenstva a sociálnej farmácie UVLF v Košiciach
Júlia Kozejová
4. ročník, farmácia, UVLF v Košiciach